Un nouveau médicament expérimental ciblant une mutation protéine spécifique améliore la fonction pulmonaire chez les patients atteints de fibrose kystique (FK). Telles sont les conclusions d'une vaste étude internationale publiée dans le numéro du 3 Novembre le New England Journal of Medicine.
La fibrose kystique affecte environ 70.000 personnes dans le monde et les causes progressistes dysfonctionnement pulmonaire. Il n'existe aucun remède pour la FK, et les traitements actuels sont dirigés contre les effets secondaires d'altération fonctionnelle du régulateur de la conductance transmembranaire FK (transmembrane conductance regulator, CFTR) des protéines.
Des mutations dans la protéine CFTR sont la cause de la FK et conduire à une réglementation déficience d'absorption et de sécrétion d'eau et de sel dans la paroi des voies respiratoires. La mutation faux-sens G551D affecte la fonction de canaux CFTR à la surface cellulaire et est présent dans de 4% à 5% des patients atteints de FK.
Dans l'étude, Bonnie Ramsey, MD, de l'Hôpital pour enfants de Seattle et l'Université de Washington School of Medicine, et ses collègues ont évalué l'efficacité et la sécurité des ivacaftor, un médicament oral destiné à augmenter le temps de canaux CFTR restent ouvertes. Ivacaftor a prouvé pour être efficace à augmenter le chlorure de transport activité de la protéine CFTR-G551D in vitro.
Dans le cadre de la phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, les patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir ivacaftor, 150 mg toutes les 12 heures, ou un placebo pendant 48 semaines. Les patients avaient un diagnostic de mucoviscidose, étaient âgés de 12 ans ou plus, et avaient la mutation G551D sur au moins un allèle CFTR. Tous les patients ont également eu un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) de 40% à 90% de la valeur prédite pour leur âge, leur sexe, et la hauteur.
Le critère principal de l'étude était la variation absolue de base jusqu'à la semaine 24 dans le pourcentage de VEM1 prédit. Le pourcentage FEV1 prédit jusqu'à la semaine 48, ainsi que le temps de la première exacerbation pulmonaire, sujet-ont signalé des symptômes respiratoires, et les changements de poids par semaine 24 et semaine 48, ont été évalués comme critères secondaires.
Canaux CFTR jouent également un rôle important dans la réabsorption du chlorure dans les conduits de la sueur. Pour cette raison, la concentration de chlorure de la sueur a été utilisé comme une mesure de la fonction du canal CFTR, et changer la ligne de base a également été évaluée comme critère secondaire.
Entre Juin 2009 et Janvier 2011, 145 patients ont complété 48 semaines de traitement dans l'étude. Il y avait 77 participants dans le groupe ivacaftor et 68 dans le groupe placebo. L'âge moyen des patients était de 25,5 ans, et le pourcentage moyen de prédire FEV1 était de 63,6. Les concentrations moyennes de chlorure de sueur et de poids moyens étaient similaires entre les 2 groupes à l'inscription.
Les chercheurs ont documenté une augmentation de 10,4 points de pourcentage par rapport au départ du pourcentage FEV1 prédit au sein du groupe ivacaftor jusqu'à la semaine 24. Cette amélioration de la FEV1 reflète une augmentation moyenne de 0,367 L, comparativement à une augmentation de 0,006 L dans le groupe placebo. Cet effet a été noté par jour 15 du traitement dans le groupe ivacaftor et a été maintenue pendant toute la période d'étude. L'incidence des événements indésirables a été similaire pour les deux groupes jusqu'à la semaine 48.
Exacerbations pulmonaires ont été réduites de 67% des participants dans le groupe ivacaftor comparativement à 41% dans le groupe placebo à la semaine 48, résultant en une réduction de 55% le risque d'exacerbation pulmonaire chez les patients recevant ivacaftor. En outre, les patients traités avec ivacaftor ont montré une amélioration dans leurs scores de symptômes rapportés sujet-respiratoire (évaluée à l'utilisation du domaine des voies respiratoires de la mucoviscidose Questionnaire-Revised) jusqu'à la semaine 48.
Les enquêteurs ont enregistré des réductions dans le chlorure de la sueur dans le groupe ivacaftor dès que deux semaines après le début du traitement médicamenteux, ce qui confirme ivacaftor améliore CFTR médiée ions de transport de fonction. Les patients du groupe ivacaftor également démontré une augmentation de poids sur les patients dans le groupe placebo à 24 semaines.
"La perte progressive de la fonction pulmonaire est une source majeure de la maladie chez les patients avec FK, et une diminution de FEV1 est associée à un risque accru de mort", a expliqué le Dr Ramsey et ses collègues. "Bien que la chaîne complète des événements de la dysfonction de CFTR à ions de transport déséquilibre obstructive progressive et destructrice maladies des voies respiratoires est encore inconnue, cette étude suggère qu'un médicament ciblant un dysfonctionnement du CFTR peut affecter la fonction pulmonaire et des symptômes, ce qui confirme que la protéine CFTR est un thérapeutiques valables cible et fournissant un outil important pour une étude plus approfondie de la physiopathologie de FK," concluent les auteurs.
Dans un éditorial accompagnant, Pamela B. Davis, MD, Ph.D., de la Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, reconnaît que même si le suivi des patients au cours de nombreuses années seront nécessaires pour déterminer si ivacaftor peut stopper la détérioration de la fonction pulmonaire, les résultats de l'essai ", a abouti à un médicament potentiellement curative pour certains patients atteints de FK et nous espérons puissante pour les autres."
La cause de la FC réside dans plus de la mutation G551D, il est donc peu probable que un agent thérapeutique à elle seule contrôler la maladie chez tous les patients. "Néanmoins, le succès de ivacaftor donne un nouvel élan à allèle spécifique des thérapies", note le Dr Davis.
